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Lancet Oncol | 双靶向治疗时代,HER2阳性胃癌可否获益?

2018-11-09 15:34:40 来源:医脉通肿瘤科

随着基因测序技术的发展,胃癌的精准治疗时代已经到来。传统的 Lauren 分型及WHO分型缺乏对治疗预后的预测,基因亚型也许可以更好地指导治疗。在目前众多临床研究的分子靶点中,抗人表皮生长因子体2(HER2)是临床意义最明确 、应用最广泛的一个。



约有20%的乳腺癌患者存在HER2过表达,胃癌中HER2阳性率约为12%~20%。曲妥珠单抗是全球批准的第一个针对HER2过表达的人源化单克隆抗体。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。


HER2阳性晚期胃癌患者在接受一线抗HER2治疗后出现进展是临床常见的问题,我们知道,对于HER2阳性乳腺癌患者,Swain SM、Baselga J等研究学者实施的研究表明,相比于曲妥珠单抗联合化疗,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗,可使晚期患者中位总生存期延长15.7个月。那么同样是HER2阳性表达的胃癌呢?是否也能从双靶向治疗中获益?


近日,《Lancet Oncol》在线发表JACOB研究结果,评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌中的疗效和安全性。



研究方法


JACOB 是一项大型多中心、双盲 3 期随机对照研究。共纳入来自30个国家197家医疗机构的 780 名初治 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌患者,1:1随机接受帕妥珠单抗 840 mg(n=388)或安慰剂(n=392)Q3W,联合曲妥珠单抗(负荷量 8 mg/kg,之后 6 mg/kg Q3W)和化疗(顺铂 80 mg/m2,卡培他滨 1000 mg/m2 Bid或5-氟尿嘧啶 800 mg/m2 Q3W)治疗。根据地理区域,胃切除术史和 HER2 阳性分层,主要研究终点是OS。


研究结果


双靶向治疗组中位随访时间为24·4个月,对照组为25.0个月。双靶向治疗组 OS为 17.5 个月,对照组为 14.2 个月(HR 0.84,P=0.057),无显著差异。


双靶向治疗组385例患者中有175例(45%)发生严重不良事件,对照组388例患者中有152例(39%)发生严重不良事件。腹泻是两组中最常见的严重不良事件(双靶向治疗组17例[4%],对照组20例[5%])。最常见的3-5级不良事件是中性粒细胞减少症(双靶向治疗组116例[30%],对照组108例[28%]),贫血(56例[15%] vs 65例[17%]),和腹泻(51 [13%] vs 25 [6%])。对照组7名(2%)患者发生治疗相关死亡,双靶向治疗组未发生与治疗相关的死亡。


研究结论


研究表明,帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗和化疗并未显著改善HER2阳性转移性胃癌或胃食管连接癌患者的总体生存率。 需要进一步的研究来确定这些类型的癌症的一线治疗方案,并确定可能受益于双靶向治疗的患者。


抗HER2治疗失败后的策略


目前,对于HER2阳性的晚期胃癌一线治疗进展后,可否可以应用曲妥珠单抗,尚缺乏大型随机对照研究的数据支持。一项日本多中心单臂Ⅱ期研究(JFMC45-1102)和一项中国单臂研究探索了一线治疗未使用曲妥珠单抗的HER2阳性晚期胃癌患者,二线使用曲妥珠单抗联合化疗的疗效和安全性。结果显示曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的ORR分别为37.0%和59.1%,中位PFS为5.1个月和6.8个月,中位OS为16.8个月和16.0个月,患者耐受性良好。本共识专家组认为,在与患者充分沟通后,曲妥珠单抗可以试用于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗。


对一线治疗已经使用过曲妥珠单抗的晚期胃癌患者,二线治疗时继续使用曲妥珠单抗能否获益,相关研究数据比较少。一些回顾性研究纳入的患者中包括部分此类人群,可是均未报告对该组人群的独立分析结果。一项国内多中心前瞻性观察研究显示,在此类人群中,二线继续使用曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗延长了中位PFS(3.1个月vs.2.0个月,P=0.008),且耐受性良好。对HER2阳性胃癌患者,跨线应用曲妥珠单抗治疗的获益人群及具体策略,值得进一步探索。








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