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美科学家实现动物间记忆转移,将改写大脑记忆储存模式?

2018-05-17 11:39:28 来源:神经科技

一直以来,科学界认为记忆的储存是通过增强神经元间的突触连接实现的。然而本周,加州大学洛杉矶分校的神经科学家发表了一篇颠覆性的论文:他们通过注射RNA,成功将一只海兔的记忆传给了另一只海兔。如果该试验正确,这意味着记忆的存储方式将被改写。然而,论文一经披露,便遭到大量同行的质疑。这项研究,究竟是诺奖级的突破,还是会成为后人的笑柄?


记忆通过神经元间突触的强度变化得到存储,这一根深蒂固的观点已经得到无数证据的支持。而David Glanzman实验室的新研究,则提供了截然不同的结果。这项发现为有朝一日应用RNA疗法重塑丢失记忆提供了新可能。如果结果正确,它将撼动整个记忆及学习研究领域。研究已于本周在神经系统科学学会的在线期刊eNeuro上发表。


许多科学家会对该研究持保留意见。海兔是神经科学领域强有力的模式生物,但其简单的脑部与人类大脑的工作方式有很大不同。因此,该试验需要在脑结构更复杂的动物上重复。


Glanzman知道,这项弱化突触重要性的研究很难被同行广泛接受。“我猜会有许多惊讶和怀疑,”他说,“我不觉得在下一次神经系统科学学会年会上,大家会给我办一场庆祝游行。”就连他自己的同事都存有怀疑。“我花了很长时间说服我的实验室来开展这个研究,”Glanzman说,“他们认为这傻透了。”


这项引发巨大争议的研究,是如何进行的?


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加州大学洛杉矶分校的David Glanzman




海兔的记忆转移试验




在这项试验中,Glanzman对加州海兔Aplysia californica)进行轻度电击。被电击后,海兔在再次受到轻微碰触时学会了收起虹吸管和鳃,并维持近一分钟;而未经电击的海兔只会短暂地收回。


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加州海兔


研究者从被电击过的海兔的神经系统中提取RNA,注入未经电击的海兔中。RNA作为细胞内的信使,携带着来自同源DNA的蛋白质制造指令。但RNA注入后,未经电击的海兔在被轻触后,收起虹吸管的时间延长了。而在对照组中,海兔被注入未经电击的海兔的RNA,它们收起虹吸管的时间则没有那么长。


“就好像我们移植了记忆。”Glanzman说。


Glanzman的团队进一步展示,注入了经电击的海兔的RNA后,培养皿中海兔的感觉神经元更易兴奋,这往往是被电击后的表现。而对照组的海兔则未表现出该现象。


Glanzman认为,这些结果指示记忆可能被储存在神经元的细胞核中。RNA合成于细胞核中,并在细胞核中作用于DNA,开启或关闭特定基因。他说他认为记忆的存储过程包含这些由RNA调节的表观遗传变化。


这一观点挑战了被广泛接受的概念——记忆通过增强神经元间的突触连接得到存储。Glanzman认为,记忆形成过程中的突触变化来自RNA携带的信息。


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挑战传统观点




“这个想法很激进,确实挑战了当前记忆研究领域。”麻省理工学院皮考尔学习和记忆学院主任,神经科学家蔡理惠说。蔡理惠在最近合著的一篇探讨记忆形成的重要回顾评论中称Glanzman的研究“令人印象深刻且有趣”,并称有一系列研究支持表观遗传机制在记忆形成中起作用,记忆的形成应是一个复杂且多方面的过程。但是,对于Glanzman提出的突触连接在记忆存储中并不重要的观点,她说她完全不认同。


都柏林三一学院的助理教授Tomás Ryan与Glanzman一样,在神经科学家中是少数派(有些人称他们为反叛者),他们质疑记忆通过突触强化存储的传统观点。2015年,Ryan与麻省理工学院的诺贝尔奖得主Susumu TonegawaScience上发表论文称,突触加强被阻断后,记忆仍能被唤起。Ryan说他正在验证的观点是,记忆存储通过建立新突触连接将神经元总体联系起来,而不是已有连接的加强。


Ryan认识Glanzman并信任他的研究。他说他相信该论文中数据的真实性。但他不认为海兔或细胞的行为能证明RNA传递了记忆。Ryan表示,他不能理解以分钟、小时为单位工作的RNA如何能引起几乎是即时的记忆唤起,以及RNA如何连接大脑中众多部分,如更复杂记忆中涉及的听觉和视觉系统。


但是Glanzman确信,RNA扮演的角色使突触黯然失色。2014年,他的实验室发现,经一系列实验过程后,海兔丢失的电击记忆可以被恢复,但是随记忆消失的突触连接模式在记忆恢复时随机组合,说明记忆并非存储在突触中。Glanzman团队及其他研究者还发现,长期记忆的形成可以通过终止表观遗传变化而阻断,即使突触的形成或加强并不受干扰。


“突触可以来来去去,但记忆仍然能存在,”Glanzman认为突触不过是“细胞核中信息的反映”。


Glanzman已经研究记忆超过三十年了。他在Eric Kandel(因通过海兔探索突触在记忆中的作用共享了2000年的诺贝尔生理学与医学奖)的实验室中完成了博士后研究,他说他学术生涯中的大部分时间都相信突触变化是记忆存储的关键。但是近年来,一系列他自己及其他实验室的研究使他开始质疑这一信条。




半世纪前的争议试验




怀疑Glanzman的研究的部分原因是,它令人想起科学发展中的一段令人不安的片段。非传统心理学家James V. McConnell在密歇根大学花了数年试图证明,脑外一种被他称为“记忆RNA”的东西能传递记忆。在上世纪五六十年代,McConnell训练了扁虫,而后将受训的扁虫喂给未受训的扁虫吃。之后,未受训的虫子看起来继承了被它们吃掉的同类的行为,因此McConnell认为,记忆通过某种形式转移了。他在实验中还展示了,受训的扁虫被切断头部、重新长出新头后,仍能记得它们受过的训练。


虽然个别其他实验室重复了这一结果,McConnell的研究广受嘲笑,因为其他实验室投入大量的时间金钱重复该实验,绝大多数都失败了。


最近,塔夫茨大学的发育生物学家Michael Levin在更严密控制的条件下重复了McConnell的无头扁虫实验,他认为McConnell有可能是对的。


Glanzman说,McConnell的学生Al Jacobson在加州大学洛杉矶分校任助理教授期间意外实现了通过RNA注射在扁虫之间传递记忆。该研究1966年发表于Nature,但或许是因为他的研究结果广受怀疑,Jacobson没能得到终身教职。事实上,不久后,实验在大鼠身上得到了重复。


Glanzman在印第安纳大学读心理学本科时了解到McConnell的研究,但他从未认真看待那些结果。现在,虽然他仍不相信McConnell在转移记忆上是完全正确的,但他认为McConnell和Jacobson的研究并非无稽之谈。


在记忆研究领域挑战现状绝非易事。顶着同行的无数怀疑、阻力、甚至直接嘲笑,纽约州立大学的Todd Sacktor已经花了超过25年追逐一种分子:PKMzeta。他认为该分子对于长期记忆的形成至关重要,并可能与Glanzman发现的RNA机制有联系。


这一领域事关重大,因为记忆对于我们的自我意识如此关键,许多科学家觉得记忆的工作机制早就该被揭开了。“这是20世纪的最后一个重大生物学问题,”Sacktor说,“其中一些难点使得神经科学家难以找出答案。”


难点可能部分来自对于突触强化的过度关注。Ryan提及,已有12000篇讨论突触强化的论文发表了,却仍没有一个好的解释说明记忆如何被存储。他为Glanzman开启一条新的可探索的道路而喝彩,即使这条道路看似激进。


“现实是,我们对记忆的了解如此有限,”Ryan说,“我为任何新的可能性感到兴奋。”





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